1. Pendahuluan
Enzim yang bergantung pada folat (Folate-dependent enzyme) mewakili target yang menarik untuk kemoterapi antitumor karena memiliki peran penting dalam sintesis prekursor nukleotida DNA. Pada tahun 1948, Farber et al., melaporkan bahwa aminopterin, suatu analog 4-amino asam folat, dapat menghambat proliferasi sel leukemia dan menghasilkan remisi pada kasus leukemia akut. Temuan mereka mengantarkan pada era kemoterapi antimetabolit dan membangkitkan minat besar pada kelas antifolate ini.
Huennekens mengidentifikasi dihydrofolate reductase (DHFR) sebagai site utama penghambatan oleh methotrexate (MTX). Sejak itu, beberapa senyawa antifolat baru telah mucul sebagai pengobatan keganasan serta penyakit infeksius. Regimen dosis tinggi telah lebih memperluas peran MTX dalam mengobati leukemia limfositik akut (ALL), limfoma sistem saraf pusat primer (SSP), sarkoma osteogenik, dan untuk pencegahan leukemia meningeal, di mana ia telah menggantikannya iradiasi kranial pada anak-anak dengan ALL risiko rendah. Antifolat yang lebih baru, pemetrexed, yang secara potensial menghambat thymidylate synthase (TS), diperkenalkan pada tahun 2004 untuk mengobati mesothelioma dan selanjutnya adenokarsinoma paru. Saat ini, antifolat adalah salah satu yang paling dipahami dan paling serbaguna dari semua kelas obat kemoterapi. Saat ini agen anti-folat yang telah disetujui FDA adalah metrotreksat, pemetrexed, dan pralatrexate.
2. Mekanisme Aksi
Substitusi gugus amino untuk hidroksi pada posisi 4-N dari cincin pteridine asam folat secara kritis mengubah struktur senyawa folat, yang mengarah pada penghambatan enzim dan aktivitas antitumornya.
Pada MTX, perubahan ini mengubah molekul dari substrat menjadi penghambat pengikatan ketat DHFR, enzim kunci dalam homeostasis folat intraseluler. Pentingnya DHFR yang kritis berasal dari fakta bahwa senyawa asam folat aktif sebagai koenzim hanya dalam bentuk tetrahidrofolat yang tereduksi sepenuhnya. Dua tetrahidrofolat spesifik memainkan peran penting sebagai pembawa satu karbon dalam sintesis prekursor DNA. Kofaktor 10-formiltetrahidrofolat menyediakan gugus satu karbonnya untuk sintesis de novo purin pada reaksi yang dimediasi oleh glycinamide ribonucleotide transformylase (GART) dan aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase (AICART). Kofaktor kedua, 5,10-metilenatetrahidrofolat (CH2-FH4), menyumbangkan satu-gugus karbon ke reaksi metilasi reduktif yang mengubah deoxyuridylate (dUMP) menjadi thymidylate (TMP). Dalam reaksi ini, CH2FH4 dioksidasi menjadi dihidrofolat (FH2), yang kemudian harus direduksi menjadi tetrahidrofolat oleh enzim DHFR untuk memungkinkannya bergabung kembali dengan kumpulan kofaktor folat tereduksi aktif. Pada sel tumor yang berproliferasi secara aktif, penghambatan DHFR oleh MTX atau antifolat 2,4-diamino lainnya menyebabkan akumulasi folat dalam bentuk FH2 yang tidak aktif, dengan penipisan kumpulan folat tereduksi.
MTX dan antifolat lainnya (pemetrexed dan pralatrexate) diubah menjadi turunan poliglutamat yang berpotensi menghambat TS6 dan jalur sintetik purin. Poliglutamat dihidrofolat (PG) terakumulasi sebagai konsekuensi dari penghambatan DHFR dan dapat menambah aksi penghambat langsung biosintesis TS dan purin. Dengan demikian, penghambatan biosintesis DNA oleh 2,4-diamino folat adalah proses multifaktorial yang terdiri dari penipisan substrat folat tereduksi dan penghambatan langsung enzim yang bergantung pada folat. Peran relatif dari masing-masing mekanisme ini dalam menentukan antifolate dalam penghambatan metabolik terkait, mungkin tergantung pada faktor-faktor khusus untuk berbagai jenis sel kanker dan tumor.
3. Karakteristik Agen Anti-folat
| Metotreksat | Pemetrexed | Pralatrexate | |
| Mekanisme Aksi | Penghambatan DHFR menyebabkan deplesi folat yang tereduksi. Poliglutamat dihidrofolat dari MTX dan dihydrofolate menghambat biosintesis purin dan timidilat. | Penghambatan timidilat sintase lebih besar dari glycinamide ribonucleotide transformylase | Penghambatan DHFR |
| Metabolisme | Dikonversi menjadi Poliglutamat dihidrofolat di jaringan normal dan ganas. 7-Hidoksilasi di hati | Dikonversi menjadi Poliglutamat dihidrofolat | Dikonversi menjadi Poliglutamat dihidrofolat |
| Farmakokinetik | t1/2 α = 2 to 3 jam; t1/2 β = 8 to 10 jam | t½ = 4 jam | t½ = 4 to 6 jam |
| Eliminasi | Terutama dalam bentuk obat utuh melalui sekresi dan ekskresi ginjal. | sama | sama |
| Interaksi Obat | Toksisitas terhadap jaringan normal dapat diatasi oleh leucovorin kalsium | Pretreatment dengan asam folat dan B12 mencegah mielosupresi. | Pretreatment dengan asam folat dan B12 mencegah mielosupresi. |
| L-Asparaginase memblokir toksisitas dan aktivitas antitumor | – | – | |
| Pretreatment dengan MTX meningkatkan 5-fluorouracil dan pembentukan nukleotida sitosin arabinosida. | – | – | |
| NSAID menurunkan klirens ginjal dan meningkatkan toksisitas. | – | – | |
| Toksisitas | mielosupresi. | sama | sama |
| Mucositis, denudasi epitel gastrointestinal | sama | sama | |
| Obstruksi dan cedera tubulus ginjal. | Dengan dosis 600 mg/m2, dapat menyebabkan peningkatan kreatinin serum. | Tidak diamati | |
| Hepatotoksisitas (peningkatan enzim). Dosis kronis dalam pengaturan non-onkologis dapat menyebabkan fibrosis. | sama | sama | |
| Radang paru-paru | sama | – | |
| Reaksi hipersensitivitas | ruam | – | |
| Neurotoksisitas (kejang, perubahan status mental) dengan dosis tinggi atau rejimen intratekal. | – | – | |
| Pencegahan | Kurangi dosis sesuai dengan klirens kreatinin. | Diperlukan klirens kreatin >40 mL/menit | Penyesuaian dosis tidak ditentukan, tetapi kemungkinan harus berkurang sebanding dengan penurunan klirens kreatinin. |
| Jangan berikan MTX dosis tinggi untuk pasien dengan fungsi ginjal abnormal | – | – | |
| Pantau konsentrasi obat dalam plasma, hidrasi pasien selama terapi dosis tinggi. | – | – |
4. Sumber
Chabner, Bruce A & Longo, Dan L. 2019. Cancer Chemotherapy, Immunotherapy and Biotherapy Principles and Practice, Sixth Edition. USA : Wolters Kluwer.
