1. Penumuan sederhana dari Ilmuwan
Konsep dari terapi antibiotik direvolusionerkan oleh karya dari Alexander Flemming (1881-1955) dan penemuannya sangat terkenal. Flemming bergabung dengan Departemen Inokulasi di Rumah Sakit St. Mary di London pada awal abad ke-20. Ketertarikannya pada mikrobiologi dan antiseptik membawanya pada penemuan salah satu obat terpenting abad terakhir, yaitu penisilin.
Saat mempelajari sifat antimikroba dari lisozim, yang dia temukan sebelumnya dengan menambahkan lendir hidungnya sendiri ke cawan kultur. Flemming melihat fenomena yang tidak biasa pada cawan kultur Staphylococcus aureus. Pertumbuhan bakteri ini dihambat oleh adanya jamur biru yang mencemari. Menariknya, Flemming melaporkan dalam papernya (1928) cawan yang telah terpapar, lalu terkontaminasi oleh beberapa mikroorganisme, diantaranya Penicllium notatum. Eksperimen ini yang dilakukan oleh Flemming dan rekan-rekannya membuka jalan bagi era antibiotik.
Flemming menjelaskan secara detail karakteristik dan pertumbuhan yang dibutuhkan oleh jamur, dan telah mencobanya pada dengan jamur lain untuk mengevaluasi aktivitas antimikrobanya. Flemming mengembangkan suatu teknik untuk mendeteksi jumlah penisilin yang diproduksi dari kultur broth, yang kemudian dikenal dengan teknik ditch-plate method. Pada akhirnya, Flemming dapat menjelaskan banyaknya penghambatan dan efek penggandaan dari cairan penghambat “Penisilin”, yang mirip dengan konsep minimum inhibitory concentration (MIC) dan disk diffusion, dan ini masih digunakan hingga sekarang. Sayangnya, Fleming saat itu tidak dapat menunjukkan nilai terapeutik penisilin karena ketidakstabilan zat baru ini, kesulitan dalam ekstraksi, dan mungkin ketakutan akan senyawa kimia beracun.
Sifat antimikroba dari Penicillium notatum ditemukan lagi pada awal tahun 1930. Howard Florey (1898-1968) dan Ernst Chain (1906-1979), dengan bantuan tim ilmuwan dari Universitas Oxford, memulai serangkaian percobaan komprehensif pada sifat antimikroba dari jamur mengikuti artikel Fleming dan karya Paine (Cecil George Paine) pada konjungtivitis (1930-1931).
Paper pertama mendemonstrasikan nilai antimikroba dari penisilin untuk pengobatan secara eksperimental pada hewan uji yang terinfeksi dan dipublikasikan pada Agustus 1940. Pada 1941, pasien manusia pertama memulai mendapatkan penicillin dan secara cepat membaik. Namun, efek klinisnya menjadi negatif karena kurangnya penisilin yang digunakan untuk melanjutkan pengobatan pada saat itu.
Pada Maret 1942, pasien dewasa pertama yang terinfeksi Streptociccal septicemia berhasil disembuhkan dan kemudian pada tahun 1943, Florey secara mandiri berhasil mencoba efek penisilin pada tentara yang terluka di Afrika Utara selama Perang Dunia II. Sayangnya, penisilin yang digunakan untuk mengobati pasien pertama tersebut masih menggunakan penisilin yang di isolasi oleh Flemming dari kultur Penicillium notatum, yang jumlahnya tidaklah banyak. Sehingga membutuhkan produksi dalam jumlah yang besar untuk menghasilkan penisilin ini, terutama untuk perawatan tentara yang terlibat dalam perang. Hal ini yang membuat Florey harus berkolarborasi dengan peneliti di Amerika Serikat (1941-1942). Pada tahun 1943 juga, Mary Hunt yang juga dikenal Moldy Mary, bekerja di Laboratorium Penelitian Nothern Regional Illinois, mengisolasi Penicillium chrysogenum dari jamur di melon yang ditemukan di pasar.
Pada akhir tahun yang sama, produksi massal penisilin dimulai di beberapa negara termasuk AS, Inggris dan Australia, di mana antibiotik baru pertama kali tersedia untuk penggunaan sipil.
2. Sejarah penggunaan dan mekanisme aksi penisilin
Semua agen dari golongan penisilin merupakan turunan dari 6-aminopnicillanic acid dan mengandung struktur cincin beta laktam yang penting untuk aktivitas antimikroba. Penisilin serta antibiotik beta laktam lain, memiliki aktivitas indirect bakterisidal. Mereka menghambat pembentukan ikatan silang peptidoglikan di dalam dinding sel bakteri, menempel pada enzim bakteri yang dikenal dengan penicillin binding proteins (PBPs) dan kemudian mengaktifkan autolisis pada dinding sel bakteri. Perubahan atau modifikasi pada target PBPs ini dikenal dengan mekanisme resistensi yang disebabkan oleh pneumococci, MRSA dan enterococci.
Klasifikasi penisilin tergantung pada dasar pengganti bahan kimia tambahan yang ditambahkan pada rantai samping, yang sebagian besar menyebabkan perbedaan dalam bioavailabilitas dan spektrum aktivitas melalui perluasan aktivitas ke arah Gram-negatif bakteri dibandingkan dengan penisilin G. Penggolongan penisilin dibagi menjadi 4 subkelas berdasarkan spektrum aktivitasnya, antara lain : spektrum sempit atau penisilin alami, spektrum sangat sempit (penisilin resisten-penilisinase), spektrum diperpanjang atau aminopenisilin, dan spektrum luas atau penisilin antipseudomonal.
Munculnya resistensi telah menjadi salah satu pendorong utama dalam pengembangan jenis penisilin baru. Pembelahan cincin beta-laktam adalah mekanisme resistensi yang utama terhadap antibiotik beta-laktam. Penisilinase adalah kelompok spesifik enzim dari keluarga beta-laktamase, yang memiliki kemampuan untuk menghidrolisis cincin beta-laktam. Penisilinase awalnya diidentifikasi pada tahun 1940 pada strain E. coli tetapi dengan cepat menyebar ke bakteri lain. Untuk melawan penyebaran resistensi yang dimediasi oleh beta-laktamase, inhibitor enzim ini dikembangkan. Dimulai pada tahun 1970 dengan pengenalan asam klavulanat dan diikuti oleh sulbaktam dan tazobaktam, yang sekarang banyak digunakan dalam kombinasi dengan penisilin spektrum luas dan spektrum diperpanjang.
Golongan penisilin yang berspektrum sempit, diantaranya penisilin V (1944), penisilin G (1945), procaine penisilin (1947), dan benzatin penisilin (1954). Penisilin G aktif dalam melawan bakteri gram positif cocci dan basil; gram negatif cocci dan sangat bervariasi melawan bakteri anaerob. Sayangnya, penggunaan penisilin G secara luas ini setelah munculnya generasi bakteri yang resisten. Pada tahun 1957, lebih dari 80% rumah sakit telah melaporkan adanya strain Staphyloccous aureus yang resisten terhadap penisilin. Selain itu, persentase strain Streptococcus pneumoniae yang resisten penisilin juga terus meningkat di Amerika Serikat. Akhirnya, strain Neisseria gonorrhea telah menunjukkan resistensi terhadap penisilin G ketika digunakan secara luas untuk pengobatan meningitis. Meskipun efek sinergis pada enterococci bila diberikan bersama dengan aminoglikosida, strain resisten enterococci dengan resistensi intrinsik terhadap penisilin G meningkat. Namun, penisilin G masih dianggap sebagai pengobatan yang direkomendasikan untuk S. pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokus grup C dan G, dan infeksi Listeria monocytogenes. Benzatin penisilin G, saat ini masih direkomendasikan untuk pengobatan sifilis baik dini maupun laten.
Munculnya Staphylococcus yang resisten terhadap penisilin dengan cepat mendorong penelitian untuk alternatif farmakologis. Pada akhir tahun 1950, semi sintesis 6-aminopenicillanic acid diperkenalkan kelas baru dari penisilin resisten penisilinase, yaitu oksasilin, methicillin, cloxacillin dan dicloxacillin. Kelas antibiotik ini dikenal juga sebagai penislin anti-staphylococcal, karena memiliki spektrum aktivitas yang sempit dibandingkan dengan penisilin G. Kelas ini hanya digunakan untuk terapi methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA). Hal ini penting untuk menggaris bawahi penggunaan spektrum aktivitas yang sangat sempit dan dengan kemunculan strain MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus). Laporan pertama munculnya strain MRSA adalah di Inggris pada tahun 1961 dan dalam waktu kurang dari 20 tahun MRSA menjadi endemik di AS.
Ekspansi besar-besaran dari penisilin datang melalui karya dari Dr. Rolinson di Beecham Research Laboratories antara tahun 1940 dan 1960. Tujuan dari penelitian tersebut adalah mengidentifikasi struktur kimia dengan aktivitas antibakteri, memperluas spektrum aktivitasm dan meningkatkan bioavalabilitas absorpsi oral. Isolasi 6-aminopenicillanic acid (1959) memungkinkan pengembangan penisilin semisintetik, serta pengenalan methicillin (1960) dan ampisilin.
Ampisilin dan amoksisilin merupakan antibiotik pertama dari penisilin generasi kedua yang memiliki spektrum aktivitas yang luas. Ampisilin telah diperkenalkan untuk mencapai cakupan yang lebih baik terhadap bakteri Gram-negatif, tetapi segera diketahui bahwa strain-strain organisme memiliki kerentanan. Secara struktur kimiawi ampisilin dan amoksisilin memiliki struktur yang identik, tetapi yang membedakan adalah amoksisilin menunjukkan serum konsentrasi yang lebih tinggi ketika diberikan secara peroral. Penisilin generasi kedua aktif melawan banyak bakteri, seperti non-penicillinase-producing strain of streptococci, enterococci, Listeria monocytogenes, Clostridia spp. dan Bacillus antrachis. Di antara bakteri Gram-negatif, penisilin ini aktif melawan H. influenzae, E. coli, Salmonella, dan Shigella.
Amoksisilin (1972) anggap sebagai obat pilihan dalam pengobatan otitis media akut dan infeksi saluran napas atas yang disebabkan oleh Streptococcus pyogenes. Amoksisilin juga menunjukkan aktivitas melawan Enterococcus faecalis dalam terapi infeksi saluran kemih yang tidak ada komplikasi. Tetapi mempertimbangkan tingginya insidensi terhadap resistensi E. coli dan stran Enterobacteriaceae, amoksisilin tidak secara luas digunakan untuk patogen tersebut. Informasi penting lainnya adalah peran amoksisilin dalam pengobatan dan eradikasi Helicobacter pylori karena mengingat risiko karsinogenik yang diakibatkan oleh infeksi ini.
Generasi selanjutnya dari penisilin ini adalah carbenicillin (1957), tircacillin (1971) dan piperacillin (1977). Antibiotik spektrum diperpanjang ini aktif melawan Gram-positif cocci, anaerob dan bakteri Gram-negatif. Selain itu obat ini melawan chromosomal beta-laktamase pada organisme tertentu, seperti Enterobacter species dan Pseduomonas aeroginosa. Kombinasi piperasilin-tazobaktam (1989) diperkenalkan pada tahun 1995 dan mungkin yang paling banyak digunakan, karena memberikan aktivitas tinggi melawan bakteri Gram-positif, seperti Streptococci dan Enterococci, tetapi tidak aktif melawan methicillin-resistant Stapylococci. Meskipun demikian, keuntungan utama dari kombinasi ini adalah aktivitas terhadap basil Gram-negatif dan pada khususnya Pseudomonas aeruginosa.
3. Sumber
Zaffiri, Lorenzo., Gardner, Jared., & H. Toledro-Pereyra, Luis. 2012. History of Antibiotics From Salvarsan to Caphalosporins. Journal of Investigative Surgery, 25, 67–77, 2012
